[이코노믹리뷰=세종 윤국열 기자] “희망없는 암환자를 위해 치료할 수 있는 약을 만들어야겠다는 마음을 먹고 2016년 12월에 회사를 설립했습니다. CAR-T를 연구개발 하는 도중인 지난 2017년 8월 30일에 CAR-T 치료제 미국 FDA 승인관련 보도내용을 접했죠. 아쉽게도 ‘기적의 항암제인 CAR-T 치료제는 한국만 빼고 다 뜬다’라는 기사내용을 보게 됐습니다. 핵심원료 수급이 힘들고 임상연구도 미흡하기 때문이라는 내용이었죠. 이 뉴스를 계기로 더욱 한국에서 CAR-T를 상용화하겠다는 의지가 더욱 강해졌습니다. 그래서 회사 모토도 ‘절망과 싸워라’(Fight against hopelessness)라고 정했습니다.”

최근 대전 유성 신성동 큐로셀 본사에서 만난 김건수 대표는 “CAR-T 치료제는 환자의 혈액을 이용해 제조하는 항암면역 세포치료제로 기존의 약제로는 더 이상 치료가 불가능한 재발성ㆍ불응성 림프종 환자의 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료제” 라면서 “기존 항암제의 한계를 극복할 수 있는 항암 면역치료제는 향후 항암제 시장을 선도할 것으로 확실시 되는 중요한 치료제”라고 설명했다.

현재까지 CAR-T 치료제를 선도하는 해외기업과 국내기업이 협력하고 있는 사례는 없고 국내 기업에 의한 CAR-T 치료제 임상진입은 큐로셀이 유일하다.

환자의 면역세포 분리, 유전자 조작, 대량배양 과정을 거친 후 환자에게 재투여하는 첨단 항암면역 세포치료제다. 현재까지 개발된 그 어떤 항암제 보다 혁신적인 치료효과를 입증한 바 있다. 하지만 현재까지 전세계적으로 2종류의 5개 제품만 허가된 최신 항암제로 시장형성의 초기단계에 있다. 치료방법이 없는 말기혈액암 환자의 완치가 가능한 장점이 있다.

짧은 투약기간과 확실한 효과로 신약개발기간이 매우 짧은 항암제라고 볼 수 있다. 1회 투여후 30~90일 이내 암치료(완전관해) 여부가 확인가능하다.

현재 미국과 중국을 중심으로 CAR-T 세포치료제 임상이 활발히 진행되고 있다. 하지만 국내에서는 기술과 경험부족으로 임상시험이 없었으나 2021년 2월 큐로셀이 국내 최초의 임상시험 승인을 획득해 화제를 모았다. CAR-T는 인체 내 감염된 세포와 암세포 등을 제거하는 역할 수행하는 면역세포의 원리를 이용한 기술이다.

큐로셀은 CAR-T 세포치료제 개발 및 상용화를 목표로 지난 2016년 설립된 기업이다. 국내에서 유일하게 독자기술로 CAR-T 세포치료제 공정과 분석법 확립을 완료하고 GMP 수준의 임상의약품 생산설비를 구축한 바이오 회사다.

LG생명과학(현 LG화학) 출신인 김건수 대표가 지난 2016년 차바이오텍에 근무할 때 CAR-T를 알게 되었고 국내에 존재하지 않는 치료제를 개발하고 싶은 호기심이 작동했다. 당시 미국에서 CAR-T를 연구하던 김찬혁 교수가 KAIST로 부임한 것을 알게 되자 김교수와 의기투합했다.

김찬혁 교수도 미국에서 수행했던 기초연구를 한국에서 상용화 단계까지 진행해 보고 싶은 희망이 있었으나 기초연구를 넘어서는 개발, 상용화는 전혀 경험이 없던차에 개발, 임상, 생산 단계를 잘 수행할 수 있는 김건수 대표를 만난 것이다.국내 항체전문가인 이화여대 심현보 교수까지 합류해 3인이 공동창업에 나섰다. 현재 김교수와 심교수는 기초기술 연구를 맡고 회사는 김건수 대표가 맡아 제품화 연구 및 임상․연구개발을 하기로 힘을 모았다.

현재 R&D, GMP제조, 임상개발 등 각 분야에서 의약품 개발 경험이 풍부한 인력을 영입한 큐로셀은 총 50명이 재직중이다. 향후에 제품개발을 비롯해 후속 파이프라인 강화, 상업용 GMP생산설비 구축, 기술이전 추진을 위해 연구, 생산, 임상, 인허가, 사업개발 등의 인력을 지속적으로 충원한다는 구상이다.

CAR-T 치료제는 환자의 T 세포에 유전자 도입을 통해 CAR(Chimeric antigen receptor) 단백질을 발현시킨다. CAR 단백질이 암세포를 인식해 CAR-T 세포 내부로 신호를 증폭시켜 T 세포 고유의 기능을 통해 암세포를 사멸하는 치료제다. OVIS™ (Overcome Immune Suppression) CD19 CAR-T는 CAR 단백질 발현 이외에도 PD-1 및 TIGIT 의 발현을 억제하는 shRNA가 만들어져 면역관문수용체를 통한 CAR-T 불활성화가 억제됨으로써 기존의 CAR-T 보다 더 우수한 항암 효능을 보일 수 있을 것으로 기대된다.

OVIS™ CD19 CAR-T 개발 초기에는 shRNA를 이용해 하나의 면역관문수용체 발현을 억제하는 시스템(Two-in-one 시스템)을 개발했다. 이후 우수한 항암 효능을 보이는 CAR-T 개발을 위해 두 종의 면역관문수용체 발현을 동시에 억제시키는 시스템으로 개선했다. Two-in-one 시스템을 이용해 다양한 조합의 면역관문수용체 발현이 억제된 CD19 CAR-T를 제조하고 이를 된 CAR-T가 대조군 대비 가장 우수한 효능을 보이는 것을 발견했다. 최종적으로 PD-1 및 TIGIT이 Knockdown된 OVIS™ CD19 CAR-T를 임상 시험 물질로 결정하기에 도달했다.

연구초기 단계에서는 건강한 공여자의 혈액을 이용해 OVIS™ CD19 CAR-T의 생산 공정을 개발했다. 이후 환자로부터 유래된 혈액을 원료로 하는 OVIS™ CD19 CAR-T의 생산에도 적용한 결과 생산된 CAR-T의 생산량 및 품질은 그 기준을 만족시키는 것을 확인했다. 이는 임상시험약 생산을 위해 건설된 GMP 제조소에서 생산된 배치에서도 추가로 확인됐다.

특히 환자 혈액을 원료로 해 생산된 OVIS™ CD19 CAR-T가 면역관문수용체의 Knockdown이 없는 기존의 일반적인 CAR-T(대조군)보다 더 우수한 항암 효능을 보이는 지를 확인하기 위해 두 군간의 비교 In-vivo 효능 시험을 수행했다. 백혈병 모델과 림프종 모델에서 실험을 수행한 가운데 두 실험 모두에서 OVIS™ CD19 CAR-T의 항암 효능이 대조군에 비해 우수한 것으로 나타났다. 이러한 In-vivo 효능 시험 결과들을 통해 확인된 OVIS™CD19 CAR-T의 우수한 항암 효능이 임상 시험약 제조 공정을 통해서 생산된 OVIS™ CD19 CAR-T에서도 동일하게 관찰됐다. 이러한 과정을 통해 임상 시험약 생산을 위해 생산 공정 및 품질기준이 적정한 수준인 것으로 밝혀졌다.

국내 기업중 CAR-T 치료제 임상시험을 진행하고 있는 기업은 큐로셀이 유일하다. 해외에서는 미국과 중국을 중심으로 각각 300여건의 CAR-T 임상이 진행되고 있다. 기존 CD19 CAR-T 치료제의 미충족 의료수요를 충족시키기 위해 새로운 기술들이 적용된 CD19 CAR-T 관련 임상이 45%를 차지하고 있다.

OVIS™ CD19 CAR-T (코드명: CRC01) 1․ 2상 임상시험은 국내 최초로 식품의약품안전처로부터 2021년 2월 18일에 승인됐다. 현재 임상 시험이 진행돼 환자의 투여가 시작됐다. 임상 1상 시험의 목적은 CRC01의 내약성을 평가해 임상2상 시험의 투여 용량을 결정하는 것이다. 2021년 4월 첫 번째 환자 투여로 개시된 임상 1상은 총 9명의 림프종 환자를 대상으로 진행 중이다. 1상에서는 마지막 한 명에 대한 투여만을 남겨둔 상황이다.

OVIS™ CD19 CAR-T 뿐만 아니라 CAR-T의 생산의 가장 중요한 원료 중 하나인 렌티바이러스 에서도 생산 공정 및 허용 기준을 확립했다. OVIS™ CD19 CAR-T의 생산은 Closed system 하에서 수행되며 각 공정에서의 주요 Step이나 Parameter에 대해서는 실험계획법을 적용해 그 영향을 평가하거나 범위를 설정했다. 주요한 품질 특성에 대해서는 출하 시험 항목으로 설정해 품질을 관리했다.

CAR-T는 최신의 치료제로 연구가 활발한 미국 및 중국 회사에서 많은 수의 특허가 출원됐다. 큐로셀의 차별화 기술인 OVIS™ CAR-T 기술 관련 핵심특허는 현재 미국을 비롯해 캐나다, 호주, 뉴질랜드, 일본, 러시아, 싱가포르, 인도, 중국, 유럽 등의 국가에 등록을 추진중이다. ESO(European Search Opinion)은 큐로셀의 청구에 대한 예비의견으로 특허 등록 가능성을 인정한 상태다.

큐로셀의 첫 번째 파이프라인은 미만성거대B세포림프종(DLBCL)을 적응증으로 현재 임상시험을 수행하고 있는OVIS™ CD19 CAR-T 세포치료제다. 이를 이을 단기 파이프라인으로는 급성림프성백혈병(ALL) 치료제와 다발성골수종(MM) 치료제가 있다.

ALL 치료제는 목적하는 암질환만 다를뿐 첫 번째 파이프라인 DLBCL 치료제와 동일한 CD19을 target 하며 약물도 동일한 OVIS™ CD19 CAR-T 세포치료제다. 제조공정, 분석법, in-vivo 시험 등의 자료가 이미 상당히 확보돼 단기간 내에 임상시험 진입이 가능하다. 큐로셀의 DLBCL 치료제의 임상시험이 순조롭게 진행된다면 국내 최초의 임상시험을 수행하면서 취득한 노하우를 활용해 ALL 치료제의 임상을 성공적으로 수행할 수 있게 된다.

세번째 파이프라인 다발성골수종 치료제는 CAR 단백질이 암세포의 BCMA를 target 하지만 면역관문수용체 발현을 현저히 억제시키는 OVIS™ CAR-T 기술을 동일하게 적용할 예정이다. 따라서 공정 및 분석법과 동물시험, 독성시험의 노하우 활용을 통해 단기간 내에 IND package를 구비할 수 있을 것으로 보인다. 현재 큐로셀은 BCMA를 target할 신규항체를 확보해 특허를 출원했고 In-vivo 시험을 수행중이다.

또한 고형암 CAR-T 세포치료제 개발을 목표로 다양한 Target을 확보하고 이에 대한 CAR-T 세포치료제 시제품을 제조하여 기초 연구를 수행하고 있다.

큐로셀은 오는 2024년 제품 출시를 목표로 상업용 GMP 생산시설을 자체 구축하고 있다. 대전 둔곡산업단지에 4,100평 규모의 토지를 분양 받아 현재 설계를 마치고 건축허가를 득하여 착공을 앞두고 있다. 오는 2022년 9월에 건물을 완공한후 GMP 설비 구축 및 시생산을 오는 2023년 말까지 완료한다는 구상이다.

한편 큐로셀은 임상 의약품용 GMP 설비를 삼성서울병원에 구축해 현재 임상용 의약품을 생산중이어서 GMP 설계, 구축 및 운영의 노하우를 보유하고 있다.동일한 재료와 장비를 상업용 GMP 생산시설에서도 그대로 사용할 계획이라서 상업용 GMP 생산시설 구축이 수월할 것으로 예상된다.

김대표는 “둔곡동 상업용 GMP 공장에는 GMP 제조소, 렌티바이러스 제조소, QC시험실, 제품보관소, 공조시설 등을 갖출 예정”이라면서 “삼성서울병원에 구축한 임상의약품 생산용 GMP에서 시설운영에 관한 인력을 아웃소싱 하지 않고 모든 기능을 자체보유하고 있기 때문에 이런 노하우를 활용해 공장 완공 즉시 본격가동에 들어간다는 계획”이라고 밝혔다.

국내 최초 CAR-T 개발 전문기업인 큐로셀은 지난 2017년 설립 이후 2020년 현재 615억원의 누적 투자유치에 성공했다.

투자 기업을 보면 인터베스트를 비롯해 스틱벤처스, 하나벤처스, 미래에셋캐피탈, LB인베스트먼트, JX파트너스, 아주IB투자, 카이트창업가재단, IMM, DS자산운용, 컴퍼니케이파트너스,  에이티넘인베스트먼트 등 총 20개사가 참여했다.

지난 2017년 12월에 1세대 OVIS™ 기술(In-vitro) 확인을 비롯해 국내 특허를 출원성과로 시리즈A 20억원을 투자받았다.또 2018년 10월에는 2세대 OVIS™ 기술을 확인(In-vivo) 했을 뿐만 아니라 국제 특허를 출원했고 삼성병원과 협력을 개시한 성과로 시리즈B로 150억원을 투자 받았다.

특히 2020년 8월에는 핵심특허의 해외 개별국 출원을 비롯해 국내 임상 IND를 제출했고 삼성서울병원내 임상용 GMP공장을 완공 및 운영개시라는 성과로 시리즈C 440억원을 투자 받는데 성공했다.

현재 큐로셀은 제품 출신 전 단계로 매출액은 아직 발생하지 않고 있다. 2022년초 기술성평가 신청 및 하반기 코스닥 상장을 목표로 하고 있다.

향후 계획에 대해 김대표는 “고형암 CAR-T 치료제 파이프라인 확보를 위해 10종의 신규 CAR-T 세포치료제를 발굴 중에 있다”고 강조했다.

큐로셀은 CD19을 target으로 하는 OVIS™ CAR-T세포치료제를 개발중인 가운데 이번 임상시험을 통해 2종의 면역관문수용체 발현 억제가 림프종에서 기존 제품보다 우월한 완전관해율을 보인다면 이는 면역관문수용체 발현 억제에 의한 약효 개선효과라는 확신을 갖고 고형암 치료를 위한 CAR-T 개발을 가속화할 예정이다.

김대표는 “국내 최초 CAR-T 전문기업으로 창업해 대한민국 유일의 ‘CAR-T 치료제 임상단계’ 회사로 성장한 대한민국 CAR-T 치료제 선도기업”이라며 “유전자 세포치료제의 약효를 높이는 OVIS™ 기술제휴 및 임상에서 차별화된 약효를 증명한 차세대 CAR-T 치료제의 기술 수출을 추진할 예정”이라고 밝혔다.