적응증 확대, 매출 증가에 기여

한계점 극복 위해 ‘병용요법’ 주목

[이코노믹리뷰=황진중 기자] 3세대 항암제로 불리는 ‘면역관문억제제(면역항암제)’가 급성장하고 있다. 면역항암제는 지금까지의 항암제와 달리 암환자의 면역세포를 활성화 시켜 암을 치료하는 의약품이다. 

환자의 면역세포를 활용하다보니 다양한 암종을 치료할 수 있다. ‘키트루다(성분명 펨브롤리주맙)’과 ‘옵디보(성분명 니볼루맙)’, ‘티쎈트릭(아테조리주맙)’, ‘임핀지(더바루맙)’ 등 주요 면역항암제는 암종에 대한 적응증을 늘려나가면서 매출을 더욱 확보하고 있다. 일각에서는 면역항암제의 단점을 극복하기 위한 연구개발(R&D)가 한창 벌어지고 있어 면역항암제 시장은 더욱 커질 것으로 전망된다.

6일 글로벌 제약사 MSD에 따르면 지난해 키트루다 매출은 111억달러(13조원)를 기록했다. 키트루다는 2018년 같은 계열 면역항암제 옵디보의 매출 67억달러(8조원)를 72억달러(8조 5000억원)로 앞선 후 지속해서 매출을 키우고 있다. 실제로 키트루다 매출은 지난해 1분기 23억달러(2조 7000억원), 2분기 26억달러(3조원), 3분기 31억달러(3조 6000억원), 4분기 31억달러(3조 6000억원)로 오르며 고무적인 흐름을 보여주고 있다. 

키트루다가 매출을 지속해서 키우는 이유로는 적응증 확대가 꼽힌다. MSD 관계자는 “종양 부문 의약품 성장은 키트루다 적응증 확대에 따른 매출 증가가 주도했다”고 설명했다.

3세대 항암제로 불리는 면역항암제 내에서도 세대가 1~3세대로 구분된다. 키트루다와 옵디보는 2세대 면역항암제 중 PD-1 억제제로 지난 2014년 미국 식품의약품청(FDA)로부터 품목허가 승인을 받았다. 이는 면역항암제 중에서도 면역관문 억제제로 면역T세포 역할을 방해하는 면역관문단백질의 활성화를 억제해 면역T세포가 활동할 수 있도록 만들어 암세포를 공격하는 의약품이다.

키트루다 매출은 지속해서 늘어나 오는 2021년부터 글로벌 항암제 1위 의약품에 등극할 전망이다. 국가항암신약개발사업단이 시장조사기업 글로벌데이터의 자료를 분석한 내용에 따르면 키트루다 매출은 2021년 137억달러(16조 1500억원)을 나타내면서 셀진의 다발성 골수종 치료제 레블리미드 매출 135억달러(15조 9000억원)를 앞설 것으로 전망된다. 이 의약품은 성장세를 지속해 2023년에는 167억달러(19조 7000억원) 매출을 기록할 것으로 예측됐다. 주요 면역항암제 중 하나인 옵디보는 키트루다에 면역항암제 1위 자리를 내주었지만 성장세를 이어가 2023년 97억 5000만달러(11조 5000억원) 매출을 확보할 것으로 보인다.

국가항암신약개발사업단 관계자는 “글로벌 매출 10위권 내 한 개의 의약품도 없던 MSD와 BMS가 PD-1 억제제로 상위권 품목을 보유하게 된 것은 주목할 만한 일이다”면서 “획기적인 기전의 항암제가 시장의 판도를 갑작스럽게 바꿀 수 있다는 것을 보여주는 좋은 사례”라고 설명했다.

면역항암제는 인체 내 활성이 억제된 면역T세포를 활성화시켜 암을 치료한다. 이는 특정 암종을 타겟하는 이전 항암제와 달리 다양한 암종으로 적응증을 확대할 수 있다. 키트루다는 최근 FDA로부터 치료하기 어려운 유형의 방광암에 대한 치료제로 품목허가를 획득했다. 지난해 4월에는 3기 비소세포폐암 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1차 치료를 위한 단독요법으로 승인을 받기도 했다.

글로벌 제약사 로슈의 면역항암제 티쎈트릭도 비소세포폐암과 요로상피암 등에서 적응증을 확대하고 있다. 2018년 기준 티센트릭 매출액은 7억 7200만달러(9000억원)였다. 티쎈트릭은 지난달 30일 한국식품의약품안전처로부터 PD-L1이 양성이며 절제 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 1차 치료에 알부민 결합 파클리탁셀과 병용요법 적응증을 승인 받았다.

옵디보는 2014년 흑색종을 적응증으로 출시된 후 비소세포성폐암, 신장암, 호지킨림프종, 두경부암, 방광암, 대장암, 전이성간암 등 적응증을 확대했다. 업계 관계자는 “키트루다는 90여개, 옵디보는 50여개 수준으로 적응증을 확장한다는 계획을 발표했다”면서 “면역항암제는 기본적으로 인체 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하므로 암 종류에 관계 없이 암 전체에 대해 효과를 발휘할 수 있어 적응증 확대가 가능하다”고 설명했다.

면역항암제 중 면역관문억제제는 효능에 반응하는 환자들에게서는 높은 치료반응율을 보이지만 여전히 많은 환자들에게서는 반응효과를 확인하기 어렵다. 업계에서는 대개 10명 중 3~4명에게 치료 효과가 나타나는 것으로 보고 있다. 인제대학교 혁신치료연구센터 최인학 교수는 “일부의 환자에서는 치료 중간에 암이 재발되는 등 치료내성을 보이고 있다”면서 “현재 많은 임상시험결과 및 차세대유전자분석기술(NGS)을 이용한 분자 프로파일링을 통해 저해제에 대한 치료무반응 혹은 치료내성에 대한 기전이 속속 제시되고 있다”고 설명했다.

설명에 따르면 내성은 PD1 저해제 치료에 반응하지 않는 일차내성과 암이 PD1-PDL1 저해제에 대해 내성을 나타내는 적응내성, 일부의 환자에서 암이 재발하는 획득내성 등이 있다. 최인학 교수는 “아직 면역관문저해제 치료에 대한 반응과 내성에 관한 자세한 생물학적 특성규명과 이해가 부족하다”면서 “앞으로 이 부분에 대한 연구가 많이 진행되어야 할 것”이라고 덧붙였다.

면역관문억제제의 단점을 극복하기 위한 방법으로는 두 가지 약물을 함께 투여하는 병용치료가 있다. 기존 면역관문억제제를 사용하면서 다양한 항암기전을 나타내는 치료제들을 병용하는 임상시험이 진행되고 있다. 2017년에는 관련 병용 임상이 1100건 진행됐으나 2018년에는 1700건 진행됐다. 2018년을 기준으로 PD1/PDL1 단독 및 병용치료를 포함한 전체 임상은 2250건이었다. 병용치료 임상은 약 76%를 차지하고 있다.

제넥신은 자궁경부암 백신 ‘GX-188E’와 키트루다를 병용하는 임상 2상을 진행 중이다. 키트루다는 이미 자궁경부암에 2차 치료제로 허가를 받았지만 전체 반응률이 12.2%에 불과하다. GX-188E와 키트루다 병용은 키트루다 단독요법 전체 반응률보다 높은 것으로 알려졌다. 세세한 임상 결과는 올해 4월 개최되는 미국암연구학회(AACR) 학술대회에서 발표될 전망이다.

지아이이노베이션은 면역항암 후보물질 ‘GI-101’과 키트루다 병용 임상에 도전하고 있다. 이 병용요법은 전임상 결과 사람 면역세포 이식 인간화 실험쥐의 유방암과 대방암 모델에서 항암효과가 확인됐다. 지아이이노베이션 남수연 대표는 “GI-101은 매우 복잡한 구조의 단백질”이라면서 “단독 투여 시 면역관문억제제와 유사한 항암 효과가 관찰됐다”고 설명했다.

에이치엘비는 표적항암제 ‘리보세라닙’과 면역항암제 옵디보를 병용하는 임상을 완료했다. 리보세라닙은 또 옵디보와 동일한 기전을 나타내는 중국 항서제약의 ‘캄렐리주맙’과 병용요법으로 간암 1차 글로벌 임상 3상을 진행하고 있다. 최인학 교수는 “면역관문저해제 단독 치료의 한계를 극복하기 위해 다른 항암제 치료와 병용 치료가 시행되고 있다”면서 “향후 치료내성기전의 분자적, 면역학적 이해를 바탕으로 한 근거중심의 조합으로 치료전략을 세운다면 더 향상된 항암치료 효과를 기대할 수 있을 것”이라고 강조했다.